为了对外扩张，毛利元就将家臣和军队分成三个军团。

安芸方面军由元就及长子毛利隆元率领。

山阴方面军，由吉川元春为主帅，负责出云，石见，因幡，但马等藩国的攻略。

山阴方面军，由小早川隆景为主帅，负责备中，备前，周防，长门等国。

周围各国大名开始惶惶不可终日。

1551年9月，大内家家臣陶晴贤谋反，杀死了家督大内义隆及其子，并奉大内义长为傀儡家督。

大内家实际上灭亡。

（大内义隆在日本也负责与明朝通商。

他的死直接导致了两国间的贸易航路断绝。

）陶晴贤一直对毛利的安芸藩国野心勃勃。

得势之后更干脆想以武力夺取。

两家水火不容，终于引发著名的严岛合战。

1555年9月21日，陶晴贤率军2万5千，战船500艘，攻入毛利家的严岛，并在塔之冈布下阵势，包围了宫尾城。

严岛离安芸藩国仅有4公里海路。

此岛若失，陶军踏上一马平川的陆地，兵微将寡的毛利军将难以抵挡。

毛利元就决定在严岛与陶晴贤决战！

毛利军迅速在严岛对岸的草津城集结了4千兵马，与陶军隔海对峙。

元就并派密使说动了伊予海盗的两个头目村上武吉和来岛通康助自己一臂之力。

9月30日半夜，风雨大作，毛利元就率军偷偷渡海登上了严岛，而此时因大雨而放松警惕的陶军对毛利军的动静还是一无所知。

10月1日凌晨天还没亮，陶军将士还在梦乡，忽闻四周喊杀震天。

许多士兵还没明白过来怎么回事，就已经被毛利军割了脑袋。

陶军大乱，仓惶退向船上，希望从海上组织反攻。

可是小早川隆景率领的水军，和村上来岛的海盗们完全没有给陶军喘息的机会，火矢，焙烙玉纷纷飞向陶军战船，登时海上被烧着的陶军舰船映得一片通红。

可怜2万多陶军在毛利和海贼们的夹攻下，全军覆没。

陶晴贤仅以身免，逃到大江浦附近，一声叹息，剖腹自尽。

（右为严岛合战示意图。

）

严岛大胜后，毛利元就就老实不客气地开始全盘接收原大内家的领地。

1557年，被陶晴贤捧作傀儡的大内义长被元就逼死，大内氏彻底退出战国舞台。

同年，毛利元就60大寿。

正式把家督之位传给长子隆元后，元就却一点退休养老的意思都没有。